Muzeum Okręgowe znajduje się na ulicy 3 Maja, w zabytkowym XVII-wiecznym gmachu, który niegdyś stanowił część kompleksu klasztornego pijarów. W jego skład wchodziła szkoła męska, Kościół Świętego Krzyża oraz klasztor – obecnie gmach główny Muzeum. Zbiory muzealne gromadzone są w działach Archeologii, Sztuki, Historii. Znajduje się tu również Pracownia Konserwacji Dział Sztuki.
Poza głównym oddziałem w skład instytucji wchodzą: Muzeum Historii Miasta Rzeszowa, Muzeum Biograficzne Juliana Przybosia oraz Muzeum Etnograficzne, które pochwalić się może największym w południowo-wschodniej Polsce zbiorem zabytków związanych z osadnictwem słowiańskim z VI i VII wieku.
Swoją działalność Muzeum rozpoczęło w 1935 roku, a w obecnym budynku funkcjonuje od lat 50-tych. We wnętrzach panuje wyjątkowy klimat, w którym dominują barokowe polichromie i XVII-wieczne malowidła. Pierwszym dyrektorem był Franciszek Kotula, uznany historyk, etnograf, autor pionierskich opracowań dotyczących rzeszowskich odmian stroju ludowego.