Sansepolcro jest zabytkowym miastem i miejscem urodzin słynnego renesansowego malarza Piero della Francesca. W tutejszym muzeum prezentowane jest najbardziej znane z jego dzieł, Zmartwychwstanie.
Miasto ma starożytne korzenie, a w obecnym kształcie zaczęło rozwijać się w IX w. Otoczone jest pozostałościami murów obronnych z czterema bramami. W ich wnętrzu zobaczyć można malowniczą plątaninę brukowanych ulic, placów i kamiennych domów.
Wokół głównego placu Sansepolcro stoją w większości kamienne domy z przełomu gotyku i renesansu. Część z nich ma zwieńczone krenelażem wieże, w wielu zachowały się też podcienia. Obecnie na parterach mieszczą się restauracje i kawiarnie. W okolicznych uliczkach zobaczyć można wiele ładnych kamienic, w oknach których stoją donice z kwiatami.
Największą atrakcją Sansepolcro jest Muzeum Miejskie, w którym znajdują się dzieła urodzonego tu Piero della Francesca. Prezentowane jest tu słynne Zmartwychwstanie, fresk, który malarz Alsoud Huxley określił mianem najwspanialszego obrazu na świecie". W mieście można się też wybrać na spacer śladami Piero della Francesca, który prowadzi m.in. do miejscowych kościołów oraz w zaułki i małe placyki ukryte w pierwszej chwili przed wzrokiem przechodniów.
