Casale Monferrato jest historycznym miastem, którego dzieje sięgają czasów starożytnych. Znajduje się tu romańsko-gotycka katedra uważana, za jeden z najważniejszych tego typu zabytków w Piemoncie.
Miasto zostało założone przez Rzymian, a na miejscu ówczesnego Forum Romanum znajduje się najważniejszy obecnie plac, Piazza Mazzini. Jego charakterystycznym elementem jest XIX-wieczny Pomnik Carla Alberto Regi ubranego w rzymski strój senatora.
Po okresie upadku spowodowanego najazdami barbarzyńców w okresie wędrówek ludów odrodziło się w X w. jako ważny ośrodek handlu i rzemiosła. Rozwijał się tu także kult św. Evasio, na którego cześć wzniesiono katedrę. Obecnie jest to najważniejszy zabytek i atrakcja Casale Monferrato. Wnętrze pięcionawowego kościoła ozdobione jest licznymi dziełami sztuki wykonanymi przez artystów z Lombardii i Piemontu.
W obrębie Starego Miasta w Casale Monferrato zobaczyć można także renesansowe i barokowe pałace, a także XVI-wieczną synagogę z bogato zdobionym wnętrzem przy której działa Muzeum Żydów.
